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GELULESgel1

I  HISTORIQUE :

La médecine et la pharmacie européenne trouvent leur source en Egypte et dans l’un des plus anciens papyrus d’Ebers, Ce texte qui remonte à 1500 avant JC renferme plus de 800 formules et donne des précisions sur les formes d’administration : les médicaments à usage interne sont administrés sous forme d’infusions, d’injections, de comprimés à croquer, de capsules, de poudres ou d’inhalation.

Ce n’est qu’en 1730 que les gélules sont de nouveau mentionnées.
Environ 100 ans plus tard, François Achille Barnabé Mathes, étudiant en pharmacie, se voit attribuer à Paris, le 25 Mars 1834, un brevet portant sur la description de la fabrication de « caspsules gélatineuses » à des fins pharmaceutiques.

Un an auparavant, il avait présenté une demande de brevet accompagné d’un croquis avec l’aide d’un pharmacien Joseph Gérard Auguste Dublanc.
Ces premières gélules étaient des ampoules de gélatines, fabriquées à l’aide d’un petit sac de cuir rempli de mercure, que l’on trempait dans la solution de gélatine.dès que la pellicule se solidifiée, on vidait le sac de mercure pour ainsi facilement détacher le film de gélatine durcis.
En décembre de la même année, Mathes déposa un brevet complémentaire ou il remplaçait les sacs par des moules métalliques en forme d’olive, ce qui donna un procédé de fabrication plus efficace et une forme de gélules plus régulières.

Cette invention correspondait aux besoins de l’époque, et c’est ainsi que ce type de conditionnement prît de l’importance et fût plus fréquemment utilisé.
En quelques années, la gélule fût fabriquée à Bucarest, à New-York, mais également à Berlin où J-E Simon, pharmacien, les remplissaient de térébentine.

En 1838, le pharmacien français M-J Garot fit breveter sa méthode de fabrication de pilules enrobées de gélatine qui étaient merveilleusement rondes et brillantes .

Le médecin généraliste A-Steinbrecher obtint en Octobre 1845 à Munich, un brevet pour la fabrication de capsules médicamenteuses gélatineuses.

En 1846, le français J-C Lebuhy déposa un nouveau brevet portant sur la fabrication de capsules à enveloppe dure.Il utilisa l’amidon, du sucre et des colorants.
Les anglo-saxons en firent ensuite de la gélatine et cette présentation s’implanta rapidement aux Etats-Unis à partir de 1900.

L’arrivée en France de cette forme de conditionnement coïncide avec la fin de la IIème guerre mondiale, celles d’auréomycine furent les premières importées en 1949. Mais les gélules ne s’implantèrent réellement que plus tard.
C’est en 1960 que des médicaments de grande consommation(librium et ultra-levure)furent vendus en officine.
En 1975, il en fût vendues 130 millions rien qu’en pharmacie et la croissance de consommation est supérieure à 25% par an.

 

 

II  DEFINITION :

 

  Une gélule est composée de deux demi- capsules très minces à fond hémisphérique s’emboîtant exactement l’une dans l’autre.
Son enveloppe est lisse, brillante et propre.
Il en existe différents types classés selon leurs tailles, leurs compositions et leurs couleurs

 

III  DIFFERENTS TYPES DE GELULES : :

 

  La plupart des gélules vides sont constituées de gélatine ( matière physiologiquement inerte, neutre et inodore) associé à d’autres substances dont la consistance peut être adaptée par addition, par exemple, de glycérol ou de sorbitol .

  Ce type de gélule est uniquement fabriqué en industrie : il consiste à plonger des formes métalliques spéciales dans des solutions de gélatine, il se forme ainsi un film autour du moule métallique qui est séché. Les demi -capsules sont préparées sur deux chaînes parallèles, une pour les couvercles et l’autre pour les fonds.

 

 

 

 

 

 

 

 

b)  mode de fabrication uniquement industriel:

 

 Il consiste à plonger des formes métalliques spéciales dans des solutions de gélatine, il se forme ainsi un film autour du moule métallique qui est séché. Les demi-capsules sont préparées sur deux chaînes parallèles , l'une pour les coiffes, l'autre pour les corps.
Il y a trois fabricants: Lilly Parke Davis et Sherer, qui présentent différents types de gélule.
 
- Les capsules standards :
constituées de deux demi-capsules dont l'une est enfilée par dessus l'autre

 

- Les capsules à verrouillage :
 Pour lesquelles la partie qui s'emboîte (tête) devient solidaire de la partie emboîtée (corps) lors de le fermeture après remplissage capsule 
Exemple :
- Lok-Cap de Lilly Elanco. L'intérieur de la tête est munie de trois portions dentées.                  Le verrouillage est obtenu par simple frottement.
-capsule Snap-fit de Parke Davis Capsugel. La tête et le corps de la capsule sont munis de rainures s'emboîtant. Ces gélules sont livrées non emboîtées.
-capsule Star-Lock de Sherer. L'intérieur de la tête est muni d'alvéoles disposées en anneau. Après emboîtement, ces alvéoles s'accrochent à la paroi du corps.

 

 

Il existe huit tailles de gélules classées par numéro, la n°5 étant la plus petite et la N°000 la plus grande.

 

Taille n°

Volume en ml

Longueur en mm

Diamètre en mm

Masse en mg

5

0.13

10.7

4.45

27

4

0.20

13.6

4.85

44

3

0.35

15.2

4.35

55

2

0.40

17.2

5.85

66

1

0.50

18.7

6.40

80

0

0.70

20.9

7.10

105

00

0.90

23.0

7.95

130

000

1.40

26.1

9.30

170

 

  L’apparence du produit n’est pas anodine. En effet, dans l’esprit du patient, la taille d’une gélule peut être proportionnelle à sa prétendue efficacité.
  La couleur est aussi importante pour certaine personne, que ce soit consciemment ou inconsciemment.

Effet thérapeutique des couleurs :

Travaux du professeur Max LUSCHER ( université de Colombia USA)
La couleur est perçue consciemment ou inconsciemment comme un code et un message autant qu’un moyen de repérage. Le choix de la couleur par rapport à la préparation médicamenteuse contribue, de façon non équivoque, au résultat que l’on peut attendre d’un médicament sur une personne donnée.
Cette mise en évidence des effets psycho-thérapeutiques de certaines couleurs est utilisée par de grands laboratoires pour leurs nouveaux produits :
-rouge : formules circulatoires ou toniques
-bleu foncé : problèmes digestifs
-vert : phénomènes nerveux et respiratoires
-jaune : formules sédatives
-ivoire : préparations sur mesure
-transparent : à éviter

Tableau des différents conditionnements utilisés :

 

2

 

 

 
Le stockage des gélules vides devrait être fait à une température comprise entre 20 et 25°C et une humidité relative de l'air de 3 à 70 %. Les capsules vides renferment généralement 14 à 16 % d'eau, pour des degrés hydrométriques trop faibles elles peuvent devenir friables et dures tandis que pour des taux d'humidité élevés, les capsules peuvent devenir molles et se déformer.

 

IV  REMPLISSAGE DE LA GELULE :


a) Principe(s) Actif(s):

 

- Granulométrie ajustée par pulvérisation, puis tamisage.
Pour les PA peu solubles dans l'eau, il est préférable de préparer une poudre très fine < 125 µm
vitesse de dissolution = f( inverse de la taille particulaire)

- Mélange : Lorsque la formule renferme plusieurs constituants, chacun doit être pulvérisé et tamisé séparément, puis pesé avant d'effectuer cette opération.
Homogénéité = f(granulométrie, densité, proportion de chacun des constituants)
)

b) les excipients pour les gélules :

 

- les adjuvants de remplissage ou diluants
- les adjuvants d'écoulement ou lubrifiants.
 
-les diluants :

Intérêt :

- soit la quantité totale de PA à répartir se trouve entre deux tailles de gélules, donc la dimension des gélules à utiliser est supérieure au volume de poudre et il faut compléter au volume des gélules avec une poudre inerte
- soit le PA très toxique est utilisé à faible concentration et il faut donc le mélanger avec un adjuvant de remplissage
- il n'est pas recommandé de réaliser des gélules renfermant uniquement le PA : risque de prise en masse lors du délitement ...
- doivent être des substances inertes, stables, de bonne conservation, compatibles avec le PA.

Principaux diluants:

-sucres : lactose, saccharose, fructose ou lévulose. Ils sont facilement solubles dans l'eau, légèrement hygroscopiques sauf le lactose et ne sont pas utilisables avec les substances sensibles à l'humidité. Ils sont incompatibles avec les substances aminées.
(Effets notoires : lactose, saccharose)
-amidons : blé, mais, riz. Ils sont insolubles dans l'eau, mais gonflent en sa présence et facilitent sa pénétration au sein des particules de PA.
(Effets notoires : fractions protéiques présentes dans les amidons gluten etc... --> intolérance au gluten, hypersensibilité)
poudres de cellulose et dérivés: celluloses microcristallines... ont un comportement similaire aux amidons, leur gonflement dans l'eau donne des gels stables. Ce sont des substances absorbantes (huiles, huiles essentielles ...).Contrairement aux amidons elles ne sont pas digérées par les sucs digestifs
produits d'origine minérale: phosphate ou sulfate de calcium, carbonates de calcium ou de magnésium, silicates d'aluminium (kaolin), silices colloïdales.
(Effets notoires : Ca, Mg: effets pharmacologiques, Al effets pharmacologiques + toxicité Al+++)
Ces substances sont peu solubles ou insolubles dans l'eau. Plus ou moins adsorbantes, parfois échangeuses d'ions, elles risquent de conduire à la formation de complexes insolubles inhibant l'absorption des PA faiblement dosés.
Le choix du diluant dépend de la toxicité et de la quantité de PA, et surtout de sa solubilité. Il faudrait préférer pour un PA soluble, un diluant insoluble mais hydrophile (amidon) et pour un PA insoluble, un diluant soluble (sucre).

-lubrifiants ou agents d’écoulements :

Certains mélanges pulvérulents s'écoulent mal et ne permettent pas alors un remplissage homogène. Pour faciliter le glissement des particules du solide à répartir, il est possible d'ajouter un peu de silice colloïdale (0,5 % en poids) ou du talc ou du stéarate de magnésium (1 % en poids).
insolubles, ils doivent être employés avec vigilance, en quantité toujours réduites, car il peuvent adsorber des PA minidosés. Talc et stéarate de magnésium sont hydrophobes et risquent de ralentir la dispersion du contenu de la gélules dans les sucs digestifs.

 

-Choix de la dimension des gélules à utiliser :

Des tables de remplissage qui, en fonction du volume apparent de poudre à répartir et du nombre de gélules à préparer, indiquent le numéro des gélules à utiliser et le volume pour lequel ces gélules sont totalement remplies. Par exemple : pour répartir un volume de poudre de 12 ml afin d'obtenir 10 gélules, il faut employer la taille no 000 et ajouter 3 ml de diluant pour compléter le volume du mélange.   diluant pour compléter le volume du mélange.

 
-Répartition :.

Elle se fait avec des appareils manuels appelés géluliers qui sont souvent constitués par une plaque perforée de trous dont le diamètre correspond à celui des gélules choisies. La plaque perforée est destinée à recevoir les parties inférieures des enveloppes, les bords de celles-ci affleurant exactement au niveau supérieur des plaques. Le mélange de poudres est versé sur la plaque contenant les cupules inférieures pour qu'il s'écoule librement dans celles-ci, il est réparti avec une spatule, puis il suffit d'emboîter les cupules supérieures.

 

 

-Appareils  à disposition :

Deux types d'appareils sont proposés :

5    6
                 gelulier manuel                        gelulier semi-manuel


gélulier manuel type Équipart: appareil manuel (en plexiglas). Il se compose d'un socle fixe et de plaques transparentes percées de trous; elles sont mobiles autour d'un axe central et peuvent occuper trois niveaux différents : niveau supérieur pour le remplissage, niveau moyen pour la fermeture des gélules remplies et niveau inférieur pour l'éjection des gélules terminées.

-gélulier semi-automatique Feton: (en polyméthacrylate de méthyle). Cet appareil peut ouvrir et fermer les gélules de manière automatique. Il est conçu spécifiquement pour une seule taille de gélule et il existe 7 tailles d'appareils. L'appareil peut être complété premièrement par un chargeur automatique qui met en place les gélules vides dans le gélulier de façon à ce que les têtes soient correctement orientées et, deuxièmement, par un dispositif permettant le conditionnement sous blister, c'est-à-dire dans des alvéoles plastiques préformées recouvertes par une feuille d'aluminium thermosoudée.


8         9        7
 gélulier automatique                       blistéreuse                          operculeuse

 

-Mode d’utilisation d’un gélulier semi- automatique :

11

 

d) cas particuliers :

 

-Gélules à base d'extraits (fluides ou mous) ou à base de substances huileuses:

La préparation de ces gélules nécessite une opération préliminaire pour amener ces produits à l'état pulvérulent ou pâteux. Les substances actives peuvent être triturées avec une poudre adsorbante (silice colloïdale... cf diluants) mais compte tenu des risques de rétention irréversible, il est préférable de les mélanger à des excipients gras "type Gelucire* " en outre, le mélange obtenu est stable même à température élevée (45 °C).

-Gélules gastro-résistantes ou entérosolubles:

La préparation de gélules gastrorésistantes est possible à l'officine. Il consiste à recouvrir les gélules remplies par un film d'agent d'enrobage. Les produits utilisables sont le plus souvent des substances se dissolvant en fonction du pH, ce sont des polymères sur lesquels sont fixés des groupements carboxyliques non ionisés à des pH inférieurs à 3 et qui s'ionisent progressivement lorsque le pH s'élève en milieu intestinal. Il s'agit de dérivés phtaliques et de dérivés acryliques.
 
-Dérivés phtaliques:
acétylphtalate de cellulose et acétylphtalate de polyvinyle sont des poudres blanches, granuleuses, insolubles dans l'eau en milieu acide (pH < 5,7) et solubles en milieu alcalin. Elles sont solubles dans l'acétone, le mélange acétate d'éthyle/isopropanol. Les solutions utilisées sont en général à 5 ou 10 % et nécessitent l'adjonction d'un plastifiant (phtalate de diéthyle).
phtalates et dérivés (problèmes toxicologiques... cf matières plastiques)

-Dérivés acryliques :
 commercialisés sous le nom d'Eudragit L et S. Ce sont des copolymérisats à base d'acide méthacrylique et d'ester méthylique d'acide méthacrylique. Ils sont présentés sous forme de solutions à 12,5 % de vernis sec dans l'isopropanol, qui sont incolores. Il est préférable d'ajouter un plastifiant (phtalate de dibutyle, huile de ricin). Le produit plastifié est vendu sous le nom d'Eudragit L ou S 12,5 P. Ces solutions sont à utiliser diluées avec de l'acétone ou du chlorure de méthylène de façon à avoir 5 à 6 % de vernis sec. Ils sont aussi utilisables sous forme de poudres: Endragit L 100 ou S 100. La quantité de vernis à employer peut être calculée en fonction de la surface à traiter. Pour une gélule gastro-résistante, il faut 3 à 5 mg de vernis sec par cm2.
Le contrôle de la gastro-résistance est réalisé selon la méthode de la Pharmacopée française : les gélules ne doivent pas se désagréger en milieu chlorhydrique 0,1 N pendant 2 heures, puis elles doivent libérer leur contenu en moins d'une heure en milieu tampon phosphates, pH 6,8.

 

 

-Gélules de phytothérapiques et aromathérapie:

-Gélules de poudres entières :
Les poudres sont des préparations qui utilisent sélectivement une ou plusieurs parties de drogues végétales. Il faut savoir qu'en général leur conservation est mauvaise et leur biodisponibilité mal connue. Il est toujours préférable de les préparer extemporanément pour éviter au maximum leur altération.

-Gélules d'extraits secs (titrex, etc.)
Les extraits secs résultent de l'évaporation jusqu'à consistance sèche, d'un suc ou d'une solution, obtenus en traitant une substance végétale par un véhicule vaporisable, tel que l'éther, l'alcool, l'eau ou un mélange de ces solvants. (La matière première est une poudre de plante ou d'une partie de plante). Les procédés d'extraction à partir de la plante, peuvent être la macération (drogue + solvant à froid) la digestion (drogue + solvant à une température inférieure à celle de l'ébullition), la décoction (drogue + solvant à ébullition), l'infusion (drogue + solvant après qu'il ait été porté à ébullition), la lixiviation (passage plus ou moins rapide d'un solvant froid ou chaud, au travers de la poudre végétale). On obtient une solution ensuite soumise à dessication, nébullisation ou lyophylisation. L'extrait sec est obtenu par évaporation à l'air libre, en étuve dans le vide, ou sous forme de brouillard (nébulisats). N.B. Certaines poudres titrée (Arkotitrats) sont obtenues par cryobroyage (ce qui évite l'échauffement lors de la pulvérisation).
 
-Gélules d'huiles essentielles (H.E.) :
Les HE sont des produits volatils et aromatiques, retirés des végétaux soit par distillation avec de l'eau, soit par expression. On utilise soit des H.E. liquides soit des H.E. S-CAP-T.
Les huiles essentielles S-CAP-T sont élaborées selon un procédé breveté et se présentent sous forme pulvérulente, ce qui leur confère de nombreux avantages, parmi lesquels : - meilleure conservation des HE (mise à l'abri de l'oxydation); - mélange possible des HE entre elles sans interaction ni altération des principes actifs les uns avec les autres; - mise en gélules facilitée (prêtes à l'emploi, diminution des pertes par volatilité); - bonne tolérance gastrique par l'existence du tampon incorporé et donc nul besoin de procéder à une entérisation. Seule précaution à respecter: le mélange des S-CAP-T entre elles ou à d'autres substances pulvéruentes doit se faire à l'aide d'une carte (l'usage du pilon dans un mortier étant à proscrire) ou, mieux introduire tous les ingrédients dans un petit sac en plastique qui autorise un mélange facile et non traumatisant. Equivalence avec les HE: 1 gramme S-CAP-T est équivalent à 0,40 gramme HE. Liste des S-CAP-T disponibles: Cyprès, Eucalyptus, Genièvre, Lavande, Menthe, Niaouli, Pin sylvesre, Romarin, Sarriette, Sauge, Serolet, Thum
L'enrobage permet au patient de mieux supporter l'administration per os des HE et de diminuer les phénomènes de régurgitation qui se produisent avec certaines essences à saveur très prononcée (ail). L'insolubilisation des gélules est obtenue par trempage dans une solution qui dépose un film d'enrobage.
Cette technique nécessite :
- un bac de trempage: une boite de Pétri grand modèle par exemple
- une plaque de plexiglas pouvant reposer sur les bords du bac. Cette plaque sera percée de trous dans lesquels on place des morceaux de tuyaux plastiques. Ce dispositif doit permettre à l'extrémité de la gélule de pénétrer en force.
La manipulation consiste à tremper les gélules dans la solution versée dans le bac. Pour cela, on garnit la plaque en enfonçant en premier le chapeau de la gélule. Puis on trempe environ 10 secondes, on secoue et on passe une feuille de papier sur le fond des gélules pour éviter une surépaisseur. On laisse sécher et on recommence l'opération autant de fois que nécessaire. On retourne les gélules dans le support et on effectue le même nombre de trempages. Plusieurs imprégnations sont nécessaires pour obtenir une insolubilisation satisfaisante et correspondant aux essais de la Pharmacopée. Cette opération d'entérisation concerne les gélules telles qu'elles ont été préparées par absorption sur un diluant, mais également des gélules contenant des HE à l'état liquide . Le corps de la gélule est placé sur un support et rempli avec un compte-gouttes (spécifique pour chaque HE, soit seize gouttes d'HE totales par gélule). Les gélules seront fermées et systématiquement entérisées.

 

-Conservation :
Les gélules phytothérapiques ou aromathérapiques doivent être conditionnées à l'abri de la chaleur et de la lumière. Leur conservation maximale est de deux mois, délai au bout duquel apparaît une baisse de concentration en PA

-les gélules contenant des micro-granules ou des micro-capsules :

C’est un procédé qui sert essentiellement à modifier la vitesse de libération des principes actifs dans l’organisme. Une fois cette « microfabrication » effectuée soit par fixation d’un ou plusieurs principes actifs sur un support solide, soit dispersés dans la masse ou soit les deux ; elles seront introduite dans les gélules.

-les systèmes flottants :

Ce système permet une plus grande libération de principe actif.
Une fois absorbées, ces gélules flottent à la surface du contenu gastrique entre 3 à 6h selon la consistance de celui-ci.Ceci est possible grâce à la présence de poche d’air ou de liquide de densité <1 comme l’hypromellose
-la vidéo-gélule :
Les vidéo-gélules sont une méthode d'investigation simple d'utilisation qui permet de passer en revue l'ensemble de l'intestin grêle. Une mini-caméra encapsulée dans une gélule est avalée par le patient qui ne ressent absolument rien.

Une gélule de 26 mm sur 11 mm équipée d'une caméra qui va filmer pendant 8 heures l'ensemble
du tube digestif.
Cet exploit technique a été réalisé par une firme israélienne, Given Imaging, afin d'explorer
l'oesophage, l'estomac et l'intestin grêle.
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La technique

Le principe est simple : une caméra miniaturisée et une source lumineuse sont encapsulées
 sous la forme d'une gélule (de la taille d'un gros comprimé) et simplement avalées par le patient.
 La gélule se dissout et la caméra avance dans le tube digestif grâce au péristaltisme intestinal
(mouvements naturels de la muqueuse digestive). Le dispositif prend deux clichés par seconde
et possède une pile d'une durée de vie de 8 heures.
Ce temps lui permet dans un trajet normal de traverser l'oesophage, l'estomac et l'intestin grêle.
Par contre, le côlon ne sera pas filmé, l'indication première de la vidéo-gélule étant l'exploration
de l'intestin grêle.
Les images sont numérisées et transmises par télémétrie à un boîtier que porte le patient à sa ceinture.
Double avantage : la personne peut mener une vie normale et la caméra ne doit pas être récupérée.
Elle sera éliminée par les voies naturelles et finira... dans les toilettes.

Les limites

Cette technique est utilisée pour des indications bien précises, notamment en cas d'anémie
persistante après une endoscopie digestive qui n'a rien décelée. " Ce n'est pas une technique
de dépistage, insiste le Pr Cellier. Elle est toujours utilisée en seconde intention,
après une endoscopie classique et en cas de problèmes persistants car elle permet de voir
l'ensemble de l'intestin grêle. " C'est l'avantage majeur de cette nouvelle technique exploratoire
par rapport à l'endoscopie haute, difficilement réalisable dans ce cas en raison de la longueur
de l'organe concerné.
Mais elle a aussi ses limites : «  Il n'y a pas de biopsie possible avec ce matériel.
De plus, l'interprétation des lésions n'est pas toujours très claire » explique Christophe Cellier.
Parfois, une rétention gastrique use la pile et la caméra ne peut explorer l'intestin grêle.

 

V AVANTAGES et INCONVENIENTS

 
-Avantages:

Les gélules présentent de nombreux avantages qui justifient leur emploi, elles permettent :
- de masquer un goût désagréable, une saveur amère ou même insipide
- de cacher une odeur peu supportable (vitamines B)
- l'administration de substance sensibles à l'humidité (antibiotiques)
- la répartition de doses individuelles précises
- une bonne mise à disposition de l'organisme des principes actif qu'elles contiennent
- l'obtention de formes gastrorésistantes ou entérosolubles par traitement spécial
- le prélèvement du contenu pour les personnes âgées ou les jeunes enfants
- l'administration de substance liquides ou pâteuses

-Inconvénients :

- Prix
- Interactions adhésives : La muqueuse oesophagienne constitue une zone favorable à l'adhésion car, d'une part, elle est relativement peu hydratée et, d'autre part, en raison du temps de transit très court, les formes galéniques arrivant à son contact ne se trouvent pas encore complètement hydratées Une adhésion oesophagienne doit être absolument évitée car elle est susceptible d'entraîner des effets secondaires indésirables :
-retard de transit, capable de se traduire par un retard d'absorption
interactions principe actif muqueuse --> gêne, douleur
dans certains cas graves, peuvent être à l'origine de perforations, voire d'ulcères et d'hémorragies (nécessité de diluer le PA).
 Il est fortement conseillé de les absorber avec de l'eau et en position assise.
-pas fractionnable
-Nombre de spécialités, présentées sous cette forme beaucoup plus faible que celui des comprimés


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